Sugerowano, że skojarzenie ryfampicyny z trimetoprimem mogłoby być stosowane szerzej bez ryzyka rozwoju oporności. Jednak preparaty gotowe o stałych proporcjach składników mogą być nieskuteczne. Synergizm między tymi lekami nigdy nie jest zbyt nasilony, a jego skutek działania w stosunku do większości gatunków bakterii jest niestały, dlatego prawidłowe leczenie powinno być prowadzone na podstawie bardzo czasochłonnej indywidualnej oceny skuteczności skojarzenia. Większość zakażeń, w których leczenie ryfampicyną jest skuteczne, rzadko powoduje zagrożenie dla życia (np. zakażenia dróg moczowych) i ustępuje po innych, powszechnie stosowanych lekach. Wydaje się więc słuszne, by tak wartościowego i jednocześnie drogiego leku, jakim jest ryfampicyna nie stosować w przypadkach przeciętnych, lecz rezerwować go dla indywidualnych przypadków groźniejszych zakażeń, w których może być szczególnie wskazany. Chociaż ryfampicyna jest stosunkowo mało aktywna wobec pałeczek jelitowych duże stężenie występujące w żółci powoduje, że można rozważać jej stosowanie w zakażeniach dróg żółciowych. Ryfampicyna może być wyjątkowo wskazana w zakażeniach gronkowcowych. Antybiotyk ten w skojarzeniu z erytromycyną działał najsilniej bakteriobójczo na szczep Staphylococcus aureus izolowany od 3-letniego dziecka z zakażeniem przetrwałego otworu międzykomorowego (Peard i wsp., 1970).
